La città sorgeva su di un costone tufaceo compreso tra il fiume Olpeta e il fosso del Filonica, a 12 km dall'odierna Farnese e a 5 km dal fiume Fiora. Le origini risalgono alla Preistoria; tracce del passaggio dell'uomo sono state rinvenute nelle località Chiusa del Vescovo e dell'Infernaccio. Poi fu sede di una non meglio identificata città etrusca, forse Statonia. Nella vicina necropoli sono presenti numerose sepolture, fra cui la famosa Tomba della Biga, rinvenuta da archeologi belgi nel 1967.Nel Medioevo, il Castello fu dominato da una donna, e questo singolare fatto gli lasciò il nome di Castrum Felicitatis, cioè "Castello di Madonna Felicita", nome che conserverà nei secoli successivi. Il villaggio si accrebbe e divenne una città, che assunse anche qualche autonomia comunale, ma rimase fortemente sotto il controllo del Papa che la difese anche dalle mire dei vicini feudatari toscani e del Lazio. Nel 1527, una forte fazione si impossessa del potere a Castro e, per scacciarla, un gruppo di cittadini, guidato da Antonio Scaramuccia e Giacomo (Jacopo) Caronio, organizza un colpo di Stato e chiede la protezione di Pier Luigi Farnese, che accetta ed entra pacificamente in città, accolto con gioia dagli abitanti. Intanto, i Lanzichenecchi saccheggiano Roma e costringono Papa Clemente VII a fuggire ad Orvieto. Qui scopre il fatto e ordina a Pier Luigi di abbandonare subito Castro. Pier Luigi lascia la città a novembre e, subito dopo, il Papa chiede a Gian Galeazzo Farnese, cugino di Pier Luigi e signore di Latera, di infliggere ai cittadini di Castro una punizione esemplare. All'alba del 28 dicembre, giorno che per ironia della sorte è dedicato ai Santi Innocenti, Gian Galeazzo irrompe a Castro e saccheggia la città. Il saccheggio viene descritto nel 1575 dal notaio Domenico Angeli, abitante di Castro, nel De Depraedatione Castrensium et suae Patriae Historia ("Il Sacco di Castro e la storia della sua Patria).

Castro prima del saccheggio era una città ricca, munita di più di sette centurie di soldati ed era la più forte tra le città del Patrimonio di San Pietro."